中國網/中國發展門戶網訊 隨著合成生物學技術的飛速發展，以合成生物學菌株實現生物制造作為一種新興的生產方式，正在從實驗室逐漸走向產業化，成為驅動生物經濟快速崛起的關鍵力量。合成生物學以生物學知識體系為基礎，借助工程學、計算機科學、化學等多學科的工具和方法，實現了對生命系統的精準設計與改造。在通過發酵生產的合成生物學技術領域，該技術為新藥開發、生物燃料生產、生物材料制造等方面帶來了變革性影響，其應用廣泛涉及生物醫藥、生物化工、生物能源等領域。然而，生命系統的復雜性使得生物制造過程充滿了挑戰與不確定性，從實驗室到產業化的轉化之路顯得尤為艱難。生命系統的復雜性不僅體現在生物分子間的錯綜交互，還包括細胞內外環境的動態變化，以及生物體對外部刺激的響應機制。這些復雜性導致實驗室中的小規模研究成果在放大到工業生產規模時，往往面臨工藝參數優化、穩定性提升、成本控制等一系列難題。此外，基礎理論研究與產業化應用之間存在明顯的脫節，科研成果難以迅速轉化為實際生產力。
在應對生命系統復雜性的過程中，生物過程工程學研究顯得尤為重要。生物反應過程作為生物制造的核心場地佈置，需要提供一個受控的環境，使細胞或微生物能夠在最佳條件下生長和代謝。通過不斷優化生物過程的設計、操作和控制策略，可以實現對生命系統復雜性的有效管理，從而提高生產效率，確保產品質量，并為研究和開發提供一個可靠的平臺。然而，要實現對生命系統復雜性的全面掌控，還需要借助數字化、模型化與智能化的手段。
智能生物制造作為一類新質生產力，通過集成信息技術、控制技術和生物技術，實現了對生物制造過程的全方位監控、深層次分析和精準化控制。這一進程不僅依賴于生物過程工程學的進步，更需要數字化、模型化技術的支撐。通過對生物制造過程進行數字化描述和模型化預測，可以深入理解生命系統的復雜性，優化生產工藝，降低生產成本和能源消耗，推動生物制造產業向綠色、低碳、可持續的方模型向發展。最終，通過智能化的手段，實現對生物制造過程的自主決策和自適應控制，從而在真正意義上實現智能生物制造。
生物過程全方位“智能感知”系統，實現細胞代謝狀態參數實時在線檢測
在生物制造領域，實現對細胞代謝狀態的實時在線檢測是提升生物過程控制精度與效率的關鍵。這一目標的實現依賴于生物過程全方位“智能感知”系統的構建，需要整合傳統硬件傳感、軟傳感及合成傳感等多種先進在線傳感手段，為深入理解細胞代謝動態、優化生物制造工藝提供了強有力的支持。
傳統的硬件傳感器在生物過程監測中扮演著基礎而重要的角色。例如，pH傳感器和溶氧傳感器能夠實時反映培養環境中的酸堿度和溶解氧濃度，這對于維持細胞生長的最適沈浸式體驗條件至關重要。在線拉曼光譜儀和紅外光譜儀則能夠無損地檢測生物反應液中的化學成分變化，提供關于底物消耗、產物生成及中間代謝產物積累的直接信息。通過對特定化學鍵振FRP動的分析，拉曼光譜儀能夠識別不同的化學物質及其濃度變化，進而反映細胞代謝過程中物質的轉化情況；紅外光譜儀則可以根據分子對紅外光的吸收特性，檢測生物反應液中各種化學成分的含量變化。在線活細胞成像技術使得實時觀察細胞形態、分裂及凋亡等動態行為成為可能。利用高分辨率的顯微鏡和先進的成像技術，能夠清晰地捕捉到細胞在不同階段的形態變化，以及細胞內部結構的動態調整，為深入了解細胞的生理過程提供直觀的依據。在線尾氣分析系統則能夠監測細胞呼吸作用產生的二氧化碳和其他氣體，通過進一步計算得到氧包裝盒氣消耗速率和二氧化碳生成速率，間接反映細胞代謝活道具製作性。該系統通過對尾氣中氣體成分和濃度的精確測量，為評估細胞的能量代謝狀態和代謝途徑的變化提供了重要的依據。這些硬件傳感技術的發展，為生物過程的精細控制奠定了堅實的數據基礎。然而，要實現對生物過程的全面智能感知，僅憑傳統硬件傳感手段難以全面捕捉細胞代謝全局。因此，除了上述硬件傳感技術外，軟測量技術及合成傳感技術的發展為進一步完善生物過程的“智能感知”系統提供有力的支撐。
軟傳感技術借助變量關系與建模算法構建虛擬傳感器，憑非侵入性、實時在線監測特點，在復雜生物過程的狀態監測中發揮重要作用。例如，微大圖輸出生物油脂發酵過程中重要的底物和產物濃度難以在線測量，主要體現在基于液相色譜等離線測量方法具有延遲性，而基于電極的在線檢測設備無法實現發酵液復雜體系多種代謝物的準確識別和檢測。因此，Wang等基于人工神經網絡建立了一個4輸入、3輸出的軟傳感器模型，以極易在線測量的參數如發酵時間、溶解氧、初始葡萄糖濃度和氫氧化鈉添加量作為輸入，實現發酵過程中生物量、底物和產物濃度的實時在線預測。該軟傳感器以實時變化的易測量參數預測發酵過程各項重要參數的變化，為微生物油脂的發酵FRP過程調控提供了重要的決策依據，實現了不依賴外接檢測設備實時監測微生物油脂的發酵過程。
近年來，合成傳感技術的發展為細胞代謝狀態監測開辟了新的途徑。通過基因工程技術，將特定的熒光蛋白或熒光染料與細胞內的關鍵代謝物結合，構建出能夠實時反映胞內代謝物濃度的熒光傳感器。例如，利用葡萄糖熒光傳感器可以實時監測細胞內葡萄糖的利用情況，而氨基酸熒光傳感器則能夠追蹤蛋全息投影白質合成過程中的氨基酸供應狀態。在中國倉鼠卵巢（CHO）細胞生產抗體表達體系，筆者研究團隊首次應用實時定量熒光生物傳感器包括氧化型煙酰胺腺嘌呤二展場設計核苷酸（NAD+）/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）探針和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）探針，實現抗體生產過程胞內氧化還原狀態動態大圖輸出監測，成功定量驗證和解析了溫度誘導下的乳酸分泌重吸收代謝調控機制。這些合成傳感器不僅具有高度的特異性和靈敏度，還能夠實現對細胞代謝的動態、實時監測，為精準調控生物過程提供了有力工具。
盡管生物過程全方位智能感知技術與手段在細胞代謝狀態監測方面取得了顯著進展，但要實現對細胞代謝狀態的全面、準確監測，仍然面臨著諸多挑戰。細胞代謝作為一個高度復雜的過程，涵蓋了龐大的代謝途徑與精細的調控機制。在此過程中，所需檢測的代謝狀態參數不僅數量繁多，而且彼此之間存在著錯綜復雜的內在聯系。不同生物體系和生物過程具有各自的特點和復雜性，對代謝狀態參數的檢測要求也不盡相同。例如，微生物發酵過程和哺乳動物細胞培養過程在細胞生理特性、代謝途徑和培養條件等方面存在顯著差異，因此需要針對具體的生物體系開發和優化相應的檢測技術和方法。生物過程往往受到多種環境因素的影響，增加了參數檢測和分析的難度。例如，溫度、pH值、溶解氧、營養物質濃度等因素的變化會對細胞代謝狀態產生復雜的影響。
為了克服這些困難，一方面，需要加強多學科交叉融合，結合生物學、化學VR虛擬實境、物理學、工程學等多個領域的知識和技術，開發更加先進、靈敏和可靠的檢測儀器和方法。例如，利用納米技術、微流控技術、量子點技術等新興技術，提高傳感器的性能和檢測精度；借助大數據分析、機器學習和人工智能等方法，對海量的檢測數據進行挖掘和分析，建立更加準確的代謝狀態參數預測模型。開幕活動另一方面，深廣告設計入開展基礎研究，揭示細胞代謝的分子機制和調控規律，為代謝狀態參數的檢測和分析提供理論支持。通過對細胞代謝途徑的系統解析和關鍵調控節點的識別，能夠有針對性地設計和優化檢測策略，提高檢測的準確性和效率。同時，加強國際、國內合作與交流，共享研究成果和經驗，推動生物過程全方位“智能感知”系統的不斷發展和完善。
生物過程深層次“智能分析”系統，實現過程關鍵敏感啟動儀式因子高效動態挖掘
生物過程深層次“智能分析”系統作為現代生物技術與信息技術深度融合的典范，正以前所未有的精度和效率挖掘生物過程中的關鍵敏感因子，推動生物技術的革新與進步。該系統旨在整合微觀層面的多組學數據分析、宏觀代謝參數分析，以及大數據與機理混合建模等多種分析手段，為研究人員提供了全方位、多層次的生物過程洞察。
在微觀層面，多組學數據分析技術通過整合基因組、轉錄組、蛋白質組和代謝組等多維度的數據，可以深度揭示生物體在不同環境條件下的復雜響應機制。以微生物發酵過程為例，研究人員可以利用高通量測序技術獲取菌種的基因組信息，并結合轉錄組和蛋白質組數據，深入剖析菌種在不同培養條件下的基因表達變化和蛋白質合成情況，為優化發酵工藝、提高產物產量提供重要線索。同時，宏觀代謝參數分析技術通過實時監測生物反應過程中的關鍵代謝參數，如糖消耗速率、氧氣消耗速率、二氧化碳釋放速率、產物生成速率等，結合先進的傳感器技術和自動化控制系統，可以實現對生物過程的實時監測和精確控制，有助于工藝人員把握生物過程的整體趨勢，預測不同操作條件下的生物系統響應。例如，在大腸桿菌質粒DNA表達系統中，筆者研究團隊通過多參數相關分析確定了培養溫度作為過程優化的關鍵敏感因子，進而構建機器學習模型成功預測了最佳的程序升溫策略，最終實現質粒產量達到1.30克/升以上，較原工藝和原材料下的質粒產量提升了70%以上。
大數據與機理混合建模則是“智能分析”系統的另一大亮點。通過結合生物過程的機理知識和大數據分析能力，可以構建出更加精確和可靠的模型，從而能夠反映生物過程的動態變化規律。目前，“智能分析”系統參展已經在生物醫藥、食品發酵等多個領域得到了廣泛應用。例如，Zhang等提出了一種獨特的混合建模方法，將數據驅動模型與基于物理的模型相結合，用于微藻葉黃素生產的在線監測、優化和預測。在該框架的基礎上，結合了諸如霧計算和邊緣計算等在線優化方法，最大化了微藻葉黃素的生產，并與傳統的開環優化方法進行了對比。通過該框架的優異預測展場設計能力和靈活性，以及其在工業應用中的潛力，研究表明所獲得的最佳生產結果接近理論上的最佳生產水平。Bayer等采用了統計學設計實驗結合混合建模方法，優化了20 L規模的大腸桿菌補料分批培養，并評估了培養溫度、累計進料量和累計誘導劑質量3個重要過程參數的影響。混合模型的性能與純數據驅動模型，以及廣泛應用的響應面法在過程終點的表現進行了對比。結果表明，混合模型在生物量生產、終點濃度及時間分辨軌跡的過程表征方面，優于純黑箱方法。這些案例充分展示了基于混合模型的“智能分析”系統在生物過程深層次研究中的信息挖掘能力和指導意義。
盡管“智能分析”系統已取得顯著成效，但在數據整合和標準化、模型構建和驗證、算法性能等方面仍存在諸多挑戰。 在數據整合和標準化方面，需構建更為完備的數據共享與交換機制。當前，生物過程中的數據來源廣泛，包括微觀層面的多組學數據（如基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學等）以及宏觀代謝參數數據。然而，這些數據往往具有多樣性、復雜性和高維度的特點，導致數據整合難度較大。不同來源的數據可能存在格式不一致、標準不統一的問題，參展這給數據的融合和分析帶來了困難。解全息投影決這一問題需要建立統一的數據標準和規范，開發高效的數據整合工具和方法，以實現多組學數據和宏觀代謝參數數據的有效融合。在模型構建和驗證方面，開發更加高效和準確的算法至關重要。“智能分析”系統的核心是模型構建，而生物過程的復雜性使得構建準確的模型充滿挑戰。一方面，需要考慮生物過程中的多種因素和相互作用，如基因調控、代謝網絡、細胞信號傳導等，這需要深入理解生物學VR虛擬實境機理；另一方面，面對海量的數據，如何從中挖掘出關鍵信息，構建具有良好預測能力的模型，是一個亟待解決的問題。大數據與機理混合建模是一種有前景的解決途徑，它將數據驅動的方法和基于生物學機理的知識相結合，以提高模型的準確性和可靠性。此外，模型的驗證也是一個重要環節，需要通過實際數據對模型進行驗證和優化，以確保模型的有效性和泛化能力。
在推動智能分析技術發展方面，加強跨學科合作是關鍵。生物學、計算機科學、數學等多個學科的知識和技術相互融合，才能為智能分析技術的突破提供有力支撐。生物學領域的專業知識為模型的構建提供了生物學基礎，計算機科學的算法和技術為數據處理和模型計算提供了支持，數學的理論和方法為模型的分析和優化提供了工具。通過跨學科合作，可以充分發揮各學科的優勢，共同攻克智能分析技術中的難題。同時，為了實現“智能分析”系統的廣泛應用，推動其工業化進程是必不可少的。將“智能分析”系統應用于各個領域，如生物醫藥、生物化工、農業等，可以為這些領域的發展帶來新的機遇和突破。然而，“智能分析”系統的工業化應用面臨著諸多實際問題，如系統的穩定性、可靠性、可擴展性等。解決這些問題需要在技術研發的同時，注重與實際應用場景的結合，開展應用示范和推廣工作，逐步推動“智能分析”系統在工業領域的廣泛應用。
生物過程精準化“智能控制”系統，實現過程健康監控以及在線動態優化
生物過程精準化“智能控制”系統，作為現代生物制造的核心技術之一，正逐步實現對生物過程的全面健康監控與在線動態優化。這一系統融合了傳統人工智能技術如專家系統、模糊控制、簡單的機器學習，以及現代人工智能技術如集成學習、深度學習、強化學習、自適應控制和模型預測控制等多種分析手段，為生物過程的精確控場地佈置制和優化提供了強有力的支持。
在傳統人人形立牌工智能技術領域，不同的技術路徑在生物過程中展現出各自獨特的優勢，為生物過程的決策支持、控制策略優化及數據建模預測等提供了有效助力。專家系統通過整合專家知識和經驗，為生物過程提供了基于規則的決策支持。模糊控制則能夠處理生物過程中的不確定性和模糊性，通過模糊邏輯實現更加靈活的控制策略。簡單的機器學習技術，如支持向量機、決策樹等，也在生物過程數據建模和預測中發揮了重要作用。然而，這些傳統技術往往受限于數據量和計算能力的限制，難以處理復雜的高維數據和非線性關系。
隨著大數據和計算能力的飛速發展，現代人工智能技術逐漸成為生物過程控制與優化的主流。集成學習通過組合多個機器學習模型的預測平面設計結果，提高了預測的準確性和魯棒性。深度學習技術，尤其是卷積神經網絡（CNN）和循環神經網絡（RNN），能夠自動提取數據中的高層次特征，并處理復雜的時序數據，為生物過程的動態建模和預測提供了新的可能。強化學習則通過與環境的交互學習最優策略，為生物過程的在線優化提供了有力的工具。自展覽策劃適應控制和模型預測控制結合了系統模型和實時數據，實現了對生物過程的動態調整和優化，提高了系統的穩定性和效率。目前，智能控制與優化系統已經在生物醫藥、食品發酵、生物能源等多個領域得到了廣泛應用。例如，筆者研究團隊在370立方米工業規模紅霉素生產過程中，通過應用在線拉曼光譜儀、在線尾氣質譜儀等新型在線檢人形立牌測設備獲取發酵過程大數據，建立了完善的工業發酵物聯網大數據平臺，顯著提升了發酵過程的分析和調控能力；在此基礎上，基于該平臺和人工智能技術的建模分析，優化了工藝細節，不僅縮短了發酵周期3—5小時，平均提升了15%以上的發酵產能，還通過補料工藝優化減少了氮源補加量，調整了整體補料速率，降低了生產消耗，使產品的綜合成本降低了10%以上。又如，筆者研究團隊基于歷史批次發酵過程大數據建模，成功為年產30萬噸的燃料乙醇發酵車間部署了狀態實時判別和調控系統，實現了8個3000噸燃料乙醇發酵罐在線優、中、差預報。在進一步融入乙醇代謝機理知識的基礎上，構建的大數據-機理模型為過程工藝優化提供了重要線索，驗證成效顯著，出罐乙醇濃度較原工藝提升了3%以上，為企業近3年每年獲得新增產值近6000萬元。
生物過程的復雜性與非線性致使精確建模和預測極具挑戰。盡管現代人工智能技術如深度學習和強化學習在處理復雜數據及非線性關系方面展現出一定優勢，然而，進一步提升模型的準確性與泛化能力仍是當務之急。在實現智能控制的過程中，需要融合多種分析手段。傳統人工智能技術如專家系統、模糊控制及簡單的機器學習方法，在處理特定領域的知識和經驗方面具有一定的價值。專家系統，能夠利用專家的知識和經驗進行推理和廣告設計決策；模糊控制，則可以處理模糊性和不確定性信息；簡單的機器學習方法，如決策樹、支持向量機等，也能夠從數據中挖掘出有價值的信息。然而，這些傳統技術在處理復雜的生物過程時，可能存在局限性。現代人工智能技術，如集成學習、深度學習、強化學習、自適應控制和模型預測控制等為生物過程的智FRP能控制提供了新的思路和方法。集成學習，通過組合多個弱學習器來提高整體性能；深度學習，能夠自動從大量數據中學習特征表示；強化學習，通過與環境的交互來學習最優策略；自適應控制，可以根據系統的變化實時調整控制策略；模型預測控制，能夠根據模型預測未來的系統行為并進行優化控制。
然而，將這些現代技術應用于生物過程的智能控制中也面臨著諸多挑戰。生物過程中的數據往往伴有高度的噪聲和不確定性，這為數據的處理和解釋增添了巨大困難。如何有效應對這些噪聲和不確定性，增強“智能控制”系統的魯棒性和穩定性，是必須解決的關鍵問題之一。 智能控制與優化系統的應用受計算資源和算法性能的制約。如何降低計算成本，提升算法效率，是推動“智能控制”系統廣泛應用的核心要點。
為應對這些挑戰，解決上述問題，可采策展取以下途徑：深入研究生物過程的機理和特性，將領域知識與人工智能技術相結合，構建更加精準的模型。開發先進的數據處理和特征提取方法，有效降低數據中的噪聲和不確定性影響。不斷優化算法結構，提高算法的并行性和可擴展性，以降低計算成本，提升算法效率。加強跨學科合作，促進生物學、控制工程、計算機科學等領域的知識融合，共同推動智能控制與優化系統在生物過程中的應用和發展。
生物過程工程與智能生物制造未來展望
在深入探討智能感知、智能分析、智能控制在生物過程工程與智能生物制造中的應用及挑戰時，必須認識到，盡管這些技術在實驗室規模或大規模發酵上已經取得了一些成果，但在工業規模放大的過程中，仍面臨著諸多難題。這些難題不僅源自生物過程本身的復雜性和非線性性，還源于工業環境中特有的數據規模、噪聲干擾，以VR虛擬實境及實時性要求等因素。
智能感知方面，在高精度傳感器和物聯網設備的基礎上，鑒于工業規模下傳感器的布置、數據傳輸和同步等問題，可以采用分布式傳感網絡，將傳感器布置在生物反應器的不同位置，通過無線或有線方式實現數據的實時傳輸和同步。同時，利用數據融合和降噪技術，提高數據的準確性和可靠性，為后續的智能分析和控制提供有力支持。智能分析方面，面對工業規模下的海量數據，可以引入深度學習等先進技術，構建深度神經網絡模型，對生物過程進行動態建模和預測。此外，結合遷移學習和聯邦學習等技術，利用已有的小規模實驗數據來輔助大規模工業數據的分析，提高模型的泛化能力和預測精度。同時，通過特征選擇和降維等技術，降低數據的復雜度和計算成本，提高智能分析的效率。智能控制方面，為了解決現有控制技術在控制精度和穩定性上的局限性，可以結合強化學習和自適應控制等技術，開發更加高效和穩定的控制算法。此外，利用云計算和邊緣計算等技術，實現計算資源的彈性擴展和高效利用，降低智能控制系統的計算成本和提高響應速度。
除了技術層面的創新外，還應加強跨學科合作和工業化應用。生物過程工程與智能生物制造的發展需要生物學、計算機科學、數學、自動化控制等多個學科的共同參與和支持。通過跨學科合作，可以將不同領域的知識和技術融合在一起，共同推動生物過程工程的智能化發展。同時，積極推動生物制策展造過程智能化技術的工業化應用，將其廣泛應用于生物醫藥、食品發酵、生物能源等領域，不僅可以驗證技術的可行性和有效性，還可以為生物技術的革新和進步提供有力支持。
此外，智能生物制造領域在未來的蓬勃發展，必然要以扎實的人才培養、高效的團隊建設和緊密的產業界互動作為有力支撐。通過培養和引進具有跨學科背景的人才，建立專業的研發團隊，為技術創新平面設計和工業化應用提供人才保障。同時，加強與產業界的合作與交流，了解市場需求和技術趨勢，為技術研發、產品設計乃至產業化路線等提供指導方向。
（作者：王冠、莊英萍，華東理工大學生物反應器工程全國重點實驗室中國科學院青島生物能源與過程研究所青島新能源山東省實驗室。《中國科學院院刊》供稿）
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